A pleiotropic recurrent dominant ITPR3 variant causes a complex multisystemic disease - DSA-IPHC
Article Dans Une Revue Science Advances Année : 2024

A pleiotropic recurrent dominant ITPR3 variant causes a complex multisystemic disease

Anne Molitor (1, 2, 3, 4, 5, 6) , Alexandre Lederle (1, 2, 7, 5, 3, 4, 6) , Mirjana Radosavljevic (1, 2, 5, 3, 4, 6, 8, 9) , Vinay Sapuru (10, 11) , Megan Zavorka Thomas (12) , Jianying Yang (1, 2, 5, 3, 4, 6) , Mahsa Shirin (1, 2, 5, 3, 4, 6) , Virginie Collin-Bund (1, 2, 5, 3, 4, 6) , Katerina Jerabkova-Roda (5, 1, 7, 2, 3, 4) , Zhichao Miao (13, 14) , Alice Bernard (5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9) , Véronique Rolli (5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9) , Pierre Grenot (5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9) , Carla Noemi Castro (15) , Michelle Rosenzwajg (16, 17, 18) , Elyssa Lewis (19) , Richard Person (20) , Uxía-Saraiva Esperón-Moldes (21) , Milja Kaare (21) , Pekka Nokelainen (21) , Nurit Assia Batzir (22) , Gal Zaks Hoffer (22) , Nicodème Paul (5, 1, 2, 3, 4, 6) , Tristan Stemmelen (5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9) , Lydie Naegely (5, 1, 2, 3, 4, 6) , Antoine Hanauer (5, 1, 2, 3, 4, 6) , Sabrina Bibi-Triki (5, 1, 2, 3, 4, 6) , Sarah Grün (15) , Sophie Jung (5, 1, 2, 3, 4, 9) , Ignacio Busnelli (5, 1, 2, 3, 4) , Kornelia Tripolszki (23) , Ruslan Al-Ali (23) , Natalia Ordonez (23) , Peter Bauer (23) , Eunkyung Song (12) , Kristin Zajo (12) , Santiago Partida-Sanchez (12) , Frank Robledo-Avila (12) , Attila Kumanovics (24) , Yoram Louzoun (25) , Aurélie Hirschler (26, 27, 28) , Angélique Pichot (5, 1, 2, 3, 4, 6) , Ori Toker (29, 30) , Cesar Andrés Muñoz Mejía , Nima Parvaneh (31) , Esther Knapp (19) , Joseph Hersh (19) , Heather Kenney (32) , Ottavia Delmonte (32) , Luigi Notarangelo (32) , Jacky Goetz (5, 1, 2, 3, 4) , Samir Kahwash (12) , Christine Carapito (28, 27, 26) , Rajinder Bajwa (12) , Caroline Thomas (33) , Stephan Ehl (15) , Bertrand Isidor (34) , Raphael Carapito (5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 8) , Roshini Abraham (12) , Richard Hite (10) , Nufar Marcus (22, 35, 36) , Aida Bertoli-Avella (23) , Seiamak Bahram (5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 8)
1 IRM - Immuno-Rhumatologie Moléculaire
2 GENOMAX [plateforme]
3 Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
4 CRBS - Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
5 FMTS - Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
6 Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
7 UNISTRA - Université de Strasbourg
8 Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
9 HUS - Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
10 MSK2C - Memorial Sloan Kettering Cancer Center [New York, NY, USA]
11 Weill Cornell Medicine [Cornell University]
12 Nationwide Children's Hospital
13 GIBI - Guangzhou International Bio Island [Guangdong, China]
14 Tongji University School of Medicine [Shanghai, China]
15 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg = University of Freiburg
16 I3 - Immunologie - Immunopathologie - Immunothérapie [CHU Pitié Salpêtrière]
17 CIC-BTi - Centre d'investigation clinique Biothérapie [CHU Pitié-Salpêtrière]
18 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
19 University of Louisville School of Medicine [Louisville]
20 GeneDx [Gaithersburg, MD, USA]
21 Blueprint Genetics
22 Schneider Children’s Medical Center of Israel [Petah Tikva]
23 CENTOGENE AG
24 Mayo Clinic [Rochester]
25 Bar-Ilan University [Israël]
26 IPHC - Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien
27 LSMBO - Laboratoire de Spectrométrie de Masse BioOrganique [Strasbourg]
28 FR ProFI - Fédération de Recherche nationale ProFI
29 Shaare Zedek Medical Center [Jerusalem, Israel]
30 HUJ - The Hebrew University of Jerusalem
31 IUMS - Iran University of Medical Sciences [Tehran, Iran]
32 NIAID-NIH - National Institute of Allergy and Infectious Diseases [Bethesda]
33 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
34 Hôtel-Dieu de Nantes
35 TAU - Tel Aviv University
36 Jeffrey Modell Foundation
Anne Molitor
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
Alexandre Lederle
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Université de Strasbourg
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
Mirjana Radosavljevic
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Vinay Sapuru
Memorial Sloan Kettering Cancer Center [New York, NY, USA]
Weill Cornell Medicine [Cornell University]
Megan Zavorka Thomas
Nationwide Children's Hospital
Jianying Yang
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
Mahsa Shirin
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
Virginie Collin-Bund
  • Fonction : Auteur
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
Katerina Jerabkova-Roda
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
Université de Strasbourg
GENOMAX [plateforme]
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Zhichao Miao
Guangzhou International Bio Island [Guangdong, China]
Tongji University School of Medicine [Shanghai, China]
Alice Bernard
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Véronique Rolli
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Pierre Grenot
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Carla Noemi Castro
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg = University of Freiburg
Michelle Rosenzwajg
Immunologie - Immunopathologie - Immunothérapie [CHU Pitié Salpêtrière]
Centre d'investigation clinique Biothérapie [CHU Pitié-Salpêtrière]
CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
Elyssa Lewis
  • Fonction : Auteur
University of Louisville School of Medicine [Louisville]
Richard Person
GeneDx [Gaithersburg, MD, USA]
Uxía-Saraiva Esperón-Moldes
  • Fonction : Auteur
Blueprint Genetics
Milja Kaare
  • Fonction : Auteur
Blueprint Genetics
Pekka Nokelainen
  • Fonction : Auteur
Blueprint Genetics
Nurit Assia Batzir
Schneider Children’s Medical Center of Israel [Petah Tikva]
Gal Zaks Hoffer
Schneider Children’s Medical Center of Israel [Petah Tikva]
Nicodème Paul
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
Tristan Stemmelen
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Lydie Naegely
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
Antoine Hanauer
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
Sabrina Bibi-Triki
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
Sarah Grün
  • Fonction : Auteur
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg = University of Freiburg
Sophie Jung
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Ignacio Busnelli
  • Fonction : Auteur
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Kornelia Tripolszki
  • Fonction : Auteur
CENTOGENE AG
Ruslan Al-Ali
  • Fonction : Auteur
CENTOGENE AG
Natalia Ordonez
  • Fonction : Auteur
CENTOGENE AG
Peter Bauer
CENTOGENE AG
Eunkyung Song
  • Fonction : Auteur
Nationwide Children's Hospital
Kristin Zajo
Nationwide Children's Hospital
Santiago Partida-Sanchez
Nationwide Children's Hospital
Frank Robledo-Avila
Nationwide Children's Hospital
Attila Kumanovics
Mayo Clinic [Rochester]
Yoram Louzoun
Bar-Ilan University [Israël]
Aurélie Hirschler
Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien
Laboratoire de Spectrométrie de Masse BioOrganique [Strasbourg]
Fédération de Recherche nationale ProFI
Angélique Pichot
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
Ori Toker
Shaare Zedek Medical Center [Jerusalem, Israel]
The Hebrew University of Jerusalem
Cesar Andrés Muñoz Mejía
Nima Parvaneh
Iran University of Medical Sciences [Tehran, Iran]
Esther Knapp
University of Louisville School of Medicine [Louisville]
Joseph Hersh
  • Fonction : Auteur
University of Louisville School of Medicine [Louisville]
Heather Kenney
  • Fonction : Auteur
National Institute of Allergy and Infectious Diseases [Bethesda]
Ottavia Delmonte
National Institute of Allergy and Infectious Diseases [Bethesda]
Luigi Notarangelo
National Institute of Allergy and Infectious Diseases [Bethesda]
Jacky Goetz
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Samir Kahwash
Nationwide Children's Hospital
Christine Carapito
Fédération de Recherche nationale ProFI
Laboratoire de Spectrométrie de Masse BioOrganique [Strasbourg]
Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien
Rajinder Bajwa
Nationwide Children's Hospital
Caroline Thomas
Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
Stephan Ehl
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg = University of Freiburg
Bertrand Isidor
Hôtel-Dieu de Nantes
Raphael Carapito
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
Roshini Abraham
Nationwide Children's Hospital
Richard Hite
Memorial Sloan Kettering Cancer Center [New York, NY, USA]
Nufar Marcus
  • Fonction : Auteur
Schneider Children’s Medical Center of Israel [Petah Tikva]
Tel Aviv University
Jeffrey Modell Foundation
Aida Bertoli-Avella
  • Fonction : Auteur
CENTOGENE AG
Seiamak Bahram
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie [Strasbourg]
Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg
Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg

Résumé

Inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) receptor type 1 ( ITPR1 ), 2 ( ITPR2 ), and 3 ( ITPR3 ) encode the IP3 receptor (IP3R), a key player in intracellular calcium release. In four unrelated patients, we report that an identical ITPR3 de novo variant—NM_002224.3:c.7570C>T, p.Arg2524Cys—causes, through a dominant-negative effect, a complex multisystemic disorder with immunodeficiency. This leads to defective calcium homeostasis, mitochondrial malfunction, CD4 + lymphopenia, a quasi-absence of naïve CD4 + and CD8 + cells, an increase in memory cells, and a distinct TCR repertoire. The calcium defect was recapitulated in Jurkat knock-in. Site-directed mutagenesis displayed the exquisite sensitivity of Arg 2524 to any amino acid change. Despite the fact that all patients had severe immunodeficiency, they also displayed variable multisystemic involvements, including ectodermal dysplasia, Charcot-Marie-Tooth disease, short stature, and bone marrow failure. In conclusion, unlike previously reported ITPR1-3 deficiencies leading to narrow, mainly neurological phenotypes, a recurrent dominant ITPR3 variant leads to a multisystemic disease, defining a unique role for IP3R3 in the tetrameric IP3R complex.

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Soumis le : jeudi 24 octobre 2024-16:18:58

Dernière modification le : jeudi 12 décembre 2024-03:47:45

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Citer

Anne Molitor, Alexandre Lederle, Mirjana Radosavljevic, Vinay Sapuru, Megan Zavorka Thomas, et al.. A pleiotropic recurrent dominant ITPR3 variant causes a complex multisystemic disease. Science Advances , 2024, 10 (37), pp.eado5545. ⟨10.1126/sciadv.ado5545⟩. ⟨hal-04752335⟩

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